藥品作為一種特殊的商品，其安全性、有效性和質(zhì)量是藥品的基本要求，也是保障患者用藥安全的必要手段。藥品的安全性和有效性是通過研發(fā)、動物試驗和臨床試驗確定的；而藥品的質(zhì)量則是在整個生產(chǎn)過程中逐步建立起來的。即必須由經(jīng)過良好培訓(xùn)的員工，按照既定的程序，操作經(jīng)過確認(rèn)的設(shè)備，運(yùn)行經(jīng)過驗證的工藝，并將每一步工作逬行完整地記錄，再輔以實驗室檢驗，從而最終獲得一個符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。

顯而易見，穩(wěn)定運(yùn)行的純化水設(shè)備，是保證工藝穩(wěn)定及產(chǎn)品質(zhì)量的前提條件。因此，設(shè)備確認(rèn)工作，既是生產(chǎn)企業(yè)的重要工作，也是監(jiān)管機(jī)構(gòu)現(xiàn)場檢査、客戶審計的重點檢查項目。根據(jù)設(shè)備的用途、構(gòu)造、工作原理，所需確認(rèn)的項目、使用的檢查方法均有不同，本文僅淺談純化水設(shè)備確認(rèn)的相關(guān)原則，以及具有代表性的一些誤區(qū)。

1.設(shè)備確認(rèn)的步驟及相互關(guān)系

設(shè)備確認(rèn)分為4個階段

?設(shè)計確認(rèn)（Design Qualification,DQ)

?安裝確認(rèn)（Installation Qualification,IQ)

?運(yùn)行確認(rèn)(Operational Qualification, OQ)

?性能確認(rèn)(Performance Qualification，PQ)

1.1 DQ

當(dāng)制藥企業(yè)（即設(shè)備用戶，本文簡稱為“用戶”）計劃購買一臺純化水設(shè)備時，首先會將其對設(shè)備的基本要求寫在“用戶需求標(biāo)準(zhǔn)” (User Requirement Specification, URS) 中。URS制備完成后，用戶會將其發(fā)送給數(shù)家有意向的設(shè)備的供應(yīng)商，根據(jù)供應(yīng)商回復(fù)的文件逬行初步地篩選。雖然URS屬于技術(shù)文件，但對設(shè)備良好運(yùn)行、工藝的穩(wěn)定，以及產(chǎn)品質(zhì)量保證有著重要關(guān)系。用戶可根據(jù)設(shè)備的用途、構(gòu)造復(fù)雜程度等具體情況，自由地確定URS的內(nèi)容。

純化水設(shè)備供應(yīng)商（簡稱為“供應(yīng)商”）在收到URS后，會向用戶提供一份“技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)” (Technical Specification, TS)，作為對URS的回應(yīng)。除了必須滿足URS之外，TS還提供了更多的技術(shù)細(xì)節(jié)。

TS還可以細(xì)分為“功能設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)” (Functional Design Specification, FDS) 和“詳細(xì)設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)”（Detailed Design Specification, DDS)。FDS是初期較為簡單的設(shè)計，簡單地描述了設(shè)備所具備的功能、工作原理、如何逬行運(yùn)作、控制程序和報警信息的說明等信息。

用戶根據(jù)FDS選擇最終的供應(yīng)商。當(dāng)用戶批準(zhǔn)了FDS后，供應(yīng)商則會編寫DDS，這是后期更為詳細(xì)的設(shè)計文件。在DDS 中，供應(yīng)商詳細(xì)地說明了設(shè)備的具體結(jié)構(gòu)、主要部件、主要配件和零部件、規(guī)格尺寸、所用的材質(zhì)、其功能如何實現(xiàn)等詳細(xì)信息。用戶同樣需要對DDS逬行審核、批準(zhǔn)。最后，供應(yīng)商按照批準(zhǔn)的DDS幵始設(shè)備制造。確認(rèn)V模型的左側(cè)是工程階段，同時也是逬行DQ的階段。簡單而言，DQ就是確保設(shè)備的設(shè)計符合法規(guī)及用戶要求的過程；也就是將TS與URS進(jìn)行對比、在必要對TS逬行修改、批準(zhǔn)TS，最終允許供應(yīng)商制造設(shè)備的過程。需要注意的是，在DQ階段，因為純化水設(shè)備還未制造，各項設(shè)計也處于討論階段，并未定稿；所以此階段的變更雖然仍需遵循變更控制，但其嚴(yán)格程度低于正式生產(chǎn)后的變更控制?？梢岳斫鉃椤昂喕淖兏刂啤?。

1.2 IQ/OQ/PQ

當(dāng)純化水設(shè)備制造完成后，則會進(jìn)行V模型右側(cè)的一系列工作：工廠驗收測試(Factory Acceptance Test, FAT)、現(xiàn)場驗收測試(Site Acceptance Test, SAT)、安裝、試車等。完成安裝后，即可幵始IQ、OQ和PQ工作。

URS既說明了用戶對于設(shè)備的基本要求，又確定了設(shè)備的基本性能。例如混料機(jī)的URS中會說明混料機(jī)的裝載量、混合均勻度的要求，這些就是PQ需檢測的試驗項目和可接收標(biāo)準(zhǔn)。FDS則說明了設(shè)備是如何正常運(yùn)轉(zhuǎn)的，例如在什么電壓下，以多少的頻率進(jìn)行混合、是普通的旋轉(zhuǎn)混合或是通過機(jī)械攪拌逬行混合、正常的參數(shù)是多少等。這些內(nèi)容則是0Q所需要檢查的項目和可接收標(biāo)準(zhǔn)。DDS中詳細(xì)地列明的各項規(guī)格參數(shù)，例如設(shè)備材質(zhì)為316L的不誘鋼、規(guī)格尺寸等，需要連接220V的電路、需要逬行電加熱、需要連接壓縮空氣和氮?dú)獾?。這些就是IQ的檢査項目和標(biāo)準(zhǔn)。

2.確認(rèn)中的一些常見問題和誤區(qū)

2.1如何對待供應(yīng)商所提供的URS

要制備一份高質(zhì)量的URS，需要有豐富的工程經(jīng)驗，以及對工藝的充分理解。部分企業(yè)因為各方面的原因，往往選擇直接購買純化水設(shè)備設(shè)備供應(yīng)商提供的包括URS和TS在內(nèi)的全套技術(shù)文件。從GMP的角度而言，根據(jù)供應(yīng)商提供的文件制備URS是允許的。但另一方面，單純地將供應(yīng)商的URS直接作為本企業(yè)的URS則是不恰當(dāng)?shù)摹Ｓ械钠髽I(yè)只是將所購買文件逬行歸檔，然后朿之高閣。這往往是GMP現(xiàn)場檢査的缺陷項。如何正確地處理供應(yīng)商提供工程技術(shù)文件，其關(guān)鍵點是用戶應(yīng)將供應(yīng)商的URS變成自己的URS。通常可行的做法包括:首先由用戶對供應(yīng)商的URS進(jìn)行審核，審核人員通常包括設(shè)備、工程、質(zhì)量、生產(chǎn)等部門的專家；如確認(rèn)供應(yīng)商的URS符合用戶的要求，則應(yīng)按照用戶的文件審批程序，對URS進(jìn)行相關(guān)的簽名和批準(zhǔn)，從而最終生效。在將URS納入用戶自身的文件系統(tǒng)后，可按照批準(zhǔn)的DQ方案進(jìn)行相關(guān)工作。

此外，如果在URS中未明確供應(yīng)商應(yīng)提供何種技術(shù)文件，例如設(shè)備的材質(zhì)證明、表面粗糙度證明等，則會導(dǎo)致后續(xù)的確認(rèn)工作(如IQ)無法順利進(jìn)行。

2.2確認(rèn)方案缺少細(xì)節(jié)

確認(rèn)方案是描述如何進(jìn)行確認(rèn)工作的文件，在方案中應(yīng)詳細(xì)地描述由何人、按照什么程序、采取何種方法、對什么事項進(jìn)行檢査；檢查的可接收標(biāo)準(zhǔn)是什么；檢査的結(jié)果如何記錄；如何編寫報告等。而許多企業(yè)的確認(rèn)方案往往缺少細(xì)節(jié)，不具備可操作性。

一個典型的例子是IQ方案中設(shè)備安裝的檢查：

項目：檢査純化水管路的安裝是否符合要求。

方法：純化水分配管路完成安裝后，應(yīng)檢査其安裝是否符合要求。

標(biāo)準(zhǔn)：管路安裝應(yīng)符合要求。

結(jié)果：管路安裝合格：

在此方案中，沒有說明此項檢査應(yīng)由何人執(zhí)行；沒有確定什么樣的安裝情況是“符合要求的”;也沒有說明如何將檢査結(jié)果進(jìn)行記錄。而正確的方案應(yīng)包含足夠的細(xì)節(jié)，不同的操作人員在經(jīng)過恰當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)后，均能夠按照方案有效地執(zhí)行檢査。上述方案補(bǔ)充細(xì)節(jié)后，可以表述如下：

項目：檢査設(shè)備的安裝是否符合要求。

方法：純化水管路完成安裝后，由設(shè)備工程師對照純化水系統(tǒng)竣工圖（編號:ABCD)、P&ID (編號: EFGH),至現(xiàn)場檢査其安裝情況，并將結(jié)果記錄在XYZ記錄表中。

標(biāo)準(zhǔn)：各部件、管線安裝均符合竣工圖(編號：ABCD)、P&ID (編號：EFGH),管線的斜度符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)、無死角。

結(jié)果：純化水管路安裝合格。

2.3缺少確認(rèn)的原始數(shù)據(jù)

在進(jìn)行各項檢査時，均應(yīng)將檢查結(jié)果直接進(jìn)行記錄，待完成驗證后再匯總數(shù)據(jù)、編寫報告。而部分企業(yè)的檢査結(jié)果，僅僅用“符合”或者“合格”等描述性語言，缺少直觀的數(shù)據(jù)。GMP檢査官員往往不認(rèn)可此類數(shù)據(jù)的真實性，或?qū)ζ湔鎸嵭员硎緫岩伞Ｋ杂脩粼谶M(jìn)行確認(rèn)檢查時，最好使用直觀的數(shù)據(jù)記錄檢査結(jié)果。

2.4工程技術(shù)文件與確認(rèn)文件的混淆

純化水設(shè)備制造完成后，首先會在供應(yīng)商處進(jìn)行FAT，合格后運(yùn)送到用戶廠房進(jìn)行安裝、SAT、調(diào)機(jī)和試車。因為FAT/SAT、試車工作中，很多工作內(nèi)容與IQ、0Q的檢査項目是重復(fù)的，所以關(guān)于設(shè)備確認(rèn)有一種誤解———“我已經(jīng)做了FAT和SAT了,無需再做IQ和 0Q 了。”實際上，這里有兩方面的誤解：

A .文件類別：將工程技術(shù)文件（FAT/SAT)與確認(rèn)文件混淆；

B .工作目的：將工程檢査與確認(rèn)工作的目的混淆

首先解釋一下文件的類別。一個按照GMP管理的藥品生產(chǎn)廠其文件系統(tǒng)大致可以分為四類：

?遞交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)的注冊文件，例如DMF、ANDA等申報文件；

?生產(chǎn)質(zhì)控文件：工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、檢驗記錄、變更、偏差等；

?驗證文件：VMP、驗證的方案和報告等；

?技術(shù)文件: FAT、SAT、P&ID、施工圖等

技術(shù)文件是工程師用以溝通的工具；是簽訂設(shè)備購買合同的內(nèi)容；是進(jìn)行純化水設(shè)備確認(rèn)的基礎(chǔ)；同時也是維護(hù)設(shè)備良好運(yùn)行的必要條件。而確認(rèn)文件則是提供給監(jiān)管機(jī)構(gòu)、藥品用戶的文件，證明設(shè)備符合要求，可正常運(yùn)行的書面證據(jù)。從GMP現(xiàn)場檢查而言，檢查官關(guān)注的更多是確認(rèn)文件，而不會檢查FAT/SAT等技術(shù)文件。

造成兩種文件混淆的一個原因是沒有充分地理解驗證的含義。首先要明確“檢査”與“確認(rèn)”這兩個詞所代表的不同含義。

所謂“檢查”，指的是在不確定一臺設(shè)備是否符合標(biāo)準(zhǔn)的情況下，對設(shè)備所進(jìn)行的一系列測試。如果發(fā)現(xiàn)有任何的不符，則需要逬行調(diào)試，直至設(shè)備的安裝、運(yùn)行等滿足各項要求。而“確認(rèn)/驗證”，指的則是在完成了調(diào)試，已確定該臺設(shè)備是符合要求的前提下，按照法規(guī)的要求，進(jìn)行“額外”的檢查工作，并形成一套正式的文件，作為提供給監(jiān)管機(jī)構(gòu)的書面證明。

所以，從兩種檢査的目的來看，工程檢査與確認(rèn)檢查也是截然不同的。此外，確認(rèn)/驗證工作的特點與FAT/SAT等工程檢查活動也是不同的。按照GMP法規(guī)的要求，確認(rèn)/驗證工作必須是“有組織的”。具體而言，就是首先要明確本公司的驗證策略及方針（編寫VMP，制備各個確認(rèn)和驗證SOP);找出關(guān)鍵的設(shè)備和工藝（通過風(fēng)險評估確定）;制定工作計劃（年度驗證計劃）；再編寫各個確認(rèn)/驗證方案、按照批準(zhǔn)的SOP，分別逬行確認(rèn)和驗證；最后再編寫確認(rèn)/驗證報告。我們可以將確認(rèn)/驗證的特點歸納為“正式的、系統(tǒng)的、有計劃的、有文件的”。這些都是工程檢査所不具備的。

造成FAT/SAT與確認(rèn)工作混淆的第二個重要原因是部分的工程檢查工作與IQ/OQ檢査項目重復(fù)。例如對純化水設(shè)備、管路的清潔和純化；對管路連接和密封性的檢査；焊接質(zhì)量的檢查；電氣和公用介質(zhì)連接的檢査等等，往往在調(diào)試階段完成。那對于這些已經(jīng)完成的工作，在執(zhí)行IQ/OQ時如何檢查，需要再重復(fù)檢查一次嗎？

對于這個問題，答案是“需要檢查，但不需要重復(fù)工作”。

所謂“需要檢查”，指的是對于必要的檢查項目，即使在工程檢查階段已完成了檢查，在IQ/OQ階段也需逬行相應(yīng)的檢查。

所謂“不需要重復(fù)”，指的是檢査工作的執(zhí)行方式并不是簡單地重復(fù)工作，而是通過檢査記錄，以確認(rèn)相關(guān)的項目巳完成，且結(jié)果符合要求。

例如針對水系統(tǒng)IQ中管路純化和清潔的檢查。在編寫IQ方案時，可表述為：

?方法：由設(shè)備工程師檢查管路鈍化及清潔記錄，在XXX表格中記錄鈍化及清潔的時間、執(zhí)行人，以及結(jié)果。

?標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)有鈍化及清潔記錄，結(jié)果應(yīng)合格。

如果檢査發(fā)現(xiàn)管路未鈍化、清洗，或者沒有相關(guān)的記錄，則需要執(zhí)行鈍化和清潔工作，并保存記錄。通過類似方法處理有重復(fù)的項目，既能節(jié)省工作時間，又能保證所有必要的確認(rèn)項目均已完成。

本文標(biāo)題：如何避免純化水設(shè)備設(shè)備確認(rèn)的誤區(qū)
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