1、實(shí)施GMP僅停留在表面上

有些企業(yè)把GMP工作當(dāng)成一種形式，以為通過之后就不用再理會，甚至連GMP認(rèn)證時候制定的所有文件和制度都全部擺在一旁，完全不當(dāng)一回事。例如：把新瓶裝舊酒，現(xiàn)代化的廠房卻還是原始的管理方式，加上不重視人才，通過認(rèn)證后人才流失。

2、培訓(xùn)工作不能深入開展

企業(yè)不重視培訓(xùn)工作，企業(yè)人員素質(zhì)普遍低下，且每年培訓(xùn)計劃相同并缺乏針對性。

新的法律法規(guī)得不到及時培訓(xùn)和認(rèn)識。工藝改進(jìn)、設(shè)備更新不能進(jìn)行有效培訓(xùn)。

新員工及員工崗位調(diào)整后不進(jìn)行培訓(xùn)，崗位專業(yè)知識不能進(jìn)行深入培訓(xùn)。

3、崗位職責(zé)不能有效貫徹

崗位職責(zé)內(nèi)容不全面，部門責(zé)任不清。

工作有隨意性，重要工作沒有授權(quán)。

人員崗位調(diào)整不履行審批手續(xù)。

質(zhì)量管理部門不能按規(guī)定履行職責(zé)。

不能按規(guī)定程序處理質(zhì)量問題。

4、廠房、設(shè)施不能有效維護(hù)

建筑物的損壞、破裂、脫落不能及時修復(fù)。

設(shè)備不按規(guī)定清潔、保養(yǎng)，損壞不進(jìn)行維修。

設(shè)備銹腐、防溫層脫落不進(jìn)行處理，管道、閥門泄露不及時修復(fù)。

高效過濾器、回風(fēng)口損壞、堵塞不及時更換。

5、空調(diào)凈化系統(tǒng)不按規(guī)定運(yùn)行

生產(chǎn)過程中不開空調(diào)，或只送風(fēng)不進(jìn)行溫、濕度調(diào)節(jié)。

上班后才開空調(diào)，沒有考慮自凈時間。

不按規(guī)定的周期對環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測及消毒處理。

對初、中效過濾器不按監(jiān)測要求進(jìn)行清洗、更換。

對高效過濾器不按規(guī)定進(jìn)行檢漏，連續(xù)運(yùn)行多年不進(jìn)行更換

6、先進(jìn)的設(shè)備不能合理使用

不熟悉設(shè)備性能，先進(jìn)的設(shè)備被閑置。

認(rèn)證后已淘汰的設(shè)備又重新使用。

設(shè)備改變不進(jìn)行再驗證。

對設(shè)備缺乏必要的保養(yǎng)和維護(hù)

7、水處理設(shè)備存在隱患

不按工藝要求選用工藝用水，如大輸液生產(chǎn)使用純化水、固體制劑清潔容器具使用飲用水。

管道設(shè)計不合理，盲端過長，易滋生微生物。

純化水、注射用水不循環(huán)使用，殘余水不放盡。

注射水不在使用點(diǎn)降溫，低于65℃循環(huán)。

不按規(guī)定對水系統(tǒng)進(jìn)行定期清潔、消毒。

不按規(guī)定對水系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測。

8、物料管理混亂

物料不按規(guī)定條件貯存。

倉儲面積小。

物料不按品種、批號分別存放。

物料貯存不懸掛貨位卡，帳、物、卡不符。

物料狀態(tài)標(biāo)識不明確。

中藥材、中藥飲片外包裝無產(chǎn)地等標(biāo)識。

不合格品、退貨品沒有專區(qū)或?qū)齑娣?，沒有進(jìn)行嚴(yán)格管理。

9、取樣不符合規(guī)定

取樣環(huán)境不符合要求。

取樣數(shù)量不足。

取樣后內(nèi)包裝沒有密封。

取樣后未貼取樣證。

開包的取樣產(chǎn)品沒有優(yōu)先使用

10、現(xiàn)場衛(wèi)生不符合要求

生產(chǎn)中的廢棄物不能及時處理。

水池、洗手盆、地漏清潔不徹底，存在死角。

燈具、風(fēng)口、墻壁懸掛物存留污物。

消毒劑不能定期更換。

人員衛(wèi)生存在的問題

11、 新招錄員工未經(jīng)體檢上崗

體檢項目不全，沒有體檢表。

進(jìn)入潔凈區(qū)人員不按規(guī)定更衣，潔凈服只有1套不能保證清洗更換。

潔凈區(qū)操作人員佩帶飾物，裸手直接接觸藥品。

對進(jìn)入潔凈區(qū)外來人員不進(jìn)行控制和登記。

12、不進(jìn)行有效再驗證

不按規(guī)定的項目和再驗證周期開展再驗證工作。

缺少開展再驗證的儀器和設(shè)備。

不可滅菌的無菌產(chǎn)品不進(jìn)行培養(yǎng)基模擬驗證。

再驗證方案與前驗證方案雷同。

編造再驗證報告和數(shù)據(jù)。

再驗證流于形式，對生產(chǎn)管理缺乏指導(dǎo)意義。

13、文件制定缺乏可操作性

脫離企業(yè)實(shí)際狀況，盲目照搬別人模式。

文件不進(jìn)行培訓(xùn)，操作人員不了解文件要求。

文件缺乏擴(kuò)展性，不適應(yīng)企業(yè)發(fā)展要求。

相關(guān)文件不一致，執(zhí)行起來有矛盾。

未考慮特殊情況的處理措施。

文件修改不履行審批程序，隨意修改。

文件分發(fā)沒有記錄，過時、作廢的文件不能及時收回。

14、批生產(chǎn)記錄不完整

有的產(chǎn)品、批次無批生產(chǎn)記錄。

沒有追溯性，出現(xiàn)問題不能查找原因。

數(shù)據(jù)記錄不完整，主要參數(shù)、數(shù)量記錄不全。

生產(chǎn)中的偏差情況、返工情況、不合格品處理情況沒有記錄。

字跡不工整，任意涂改和撕毀，不按規(guī)定簽名和審核。

物料平衡計算不規(guī)范。

15、生產(chǎn)現(xiàn)場管理存在的問題

不按規(guī)定進(jìn)行清場，生產(chǎn)結(jié)束后，物料、容器具、文件仍在現(xiàn)場。

生產(chǎn)現(xiàn)場管理混亂

換品種，批號不按規(guī)程對設(shè)備、容器具進(jìn)行清潔。

同一房間進(jìn)行兩個批號的產(chǎn)品生產(chǎn)。

同時進(jìn)行不同批號產(chǎn)品包裝時，沒有有效的隔離措施。

崗位、中間站存放的物料沒有標(biāo)識。

物料不脫外包裝直接進(jìn)入潔凈區(qū)。

不按規(guī)定懸掛狀態(tài)標(biāo)識。

16、生產(chǎn)工藝存在的問題

不按工藝規(guī)程要求進(jìn)行生產(chǎn)，制備方法不符合法定標(biāo)準(zhǔn)。

不按規(guī)定劃分批號，批產(chǎn)量與設(shè)備容量不相符。

中藥材不按規(guī)范炮制，購進(jìn)中藥飲片的渠道不合法。

不按規(guī)定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正確。

設(shè)備更新、工藝改進(jìn)包材變更及采用新的滅菌方法不進(jìn)行驗證。

生產(chǎn)過程靠經(jīng)驗控制，隨意性強(qiáng)。

17、生產(chǎn)過程的偏差不進(jìn)行分析

對生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏差缺少調(diào)查、分析、處理、報告的程序

出現(xiàn)偏差不記錄，發(fā)現(xiàn)問題不調(diào)查

處理偏差問題不按程序，質(zhì)量部門不參與分析調(diào)查

隱瞞偏差真相

解決偏差問題，可避免同樣錯誤再次發(fā)生

生產(chǎn)過程偏離了工藝參數(shù)的要求

物料平衡超出了平衡限度

環(huán)境條件發(fā)生了變化

生產(chǎn)過程出現(xiàn)了異常情況

生產(chǎn)設(shè)備出現(xiàn)了故障

中間產(chǎn)品不合格，需要返工處理

18、生產(chǎn)過程粉塵不能有效控制

環(huán)境壓差設(shè)計不合理，產(chǎn)塵大崗位不能保持相對壓差。

設(shè)備選型不合理，產(chǎn)塵部位裸露。

缺乏有效的除塵手段，不能有效防止粉塵擴(kuò)散。

局部除塵設(shè)施不易清潔，易造成二次污染。

加料、卸料方式不科學(xué)，易造成粉塵飛揚(yáng)。

19、質(zhì)量管理部門不能嚴(yán)格履行職責(zé)

對物料購入把關(guān)不嚴(yán)，供應(yīng)商審計流于形式。

生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)控不到位，不合格產(chǎn)品流入下道工序。

不履行審核成品放行職責(zé)，達(dá)不到內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品出廠放行。

檢驗工作不細(xì)致，不按規(guī)定進(jìn)行檢驗。

20、留樣不符合規(guī)定

成品未做到批批留樣，法定留樣量不足。

必要的半成品、成品穩(wěn)定性考查未開展，沒有留樣觀察記錄。

普通貯存條件留樣與特殊貯存條件留樣未分開。

原料藥留樣包裝與原包裝不一致。

檢驗報告不規(guī)范

不按法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全部項目檢驗，檢驗項目有漏項。

檢驗結(jié)果沒有原始檢驗記錄支持，編造檢驗記錄。

檢驗結(jié)論應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為企業(yè)控制質(zhì)量的手段。

報告日期不符合檢驗周期要求。

檢驗報告格式不規(guī)范。

自檢工作不認(rèn)真

企業(yè)自檢流于形式，不能真正查到問題。

自檢記錄不完整，對查到的問題記錄不具體。

自檢后存在的問題整改不到位。

下面是對藥品生產(chǎn)過程存在的質(zhì)量問題的分析

一、對原料控制存在的問題：

中藥材質(zhì)量沒有保證，以次充好、以假亂真，中藥生產(chǎn)的源頭缺乏有效的控制，導(dǎo)致成品質(zhì)量不合格；

中藥材不按規(guī)定進(jìn)行投料，細(xì)貴藥材不投料，僅有鑒別項目的藥材少投料。

中藥飲片炮制方法不當(dāng)，該切的不切、該炙的不炙，質(zhì)量沒有保證；

提取工藝不合理或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定不科學(xué)，提取浸膏量波動較大，生產(chǎn)過程的“漲料”問題不能有效解決

揮發(fā)油提取方法不合理，不按處方量投入提取的揮發(fā)油，外購揮發(fā)油渠道不合法；

化學(xué)原料藥不按含量折算投料，低限投料；

包裝材料選擇存在的問題：

直接接觸藥品的包裝材料沒有取得注冊文號，或使用淘汰落后的包裝；

包裝的氣密性不好，導(dǎo)致藥品吸潮，水分超標(biāo)；

膠塞選擇不當(dāng)，與藥液發(fā)生相溶性反應(yīng)，不溶性微粒超標(biāo)；

滅菌制劑使用回收的容器

自制包裝容器沒有按規(guī)定注冊

擅自包裝物內(nèi)放入其他未經(jīng)注冊的物品

二、 生產(chǎn)過程存在問題：

直接粉碎入藥的中藥材不進(jìn)行有效的清潔和滅菌，導(dǎo)致微生物限度超標(biāo)；

浸膏干燥工藝不合理，對溫度不進(jìn)行控制，干燥的浸膏發(fā)生炭化，顏色變深，烘箱干燥改為沸騰干燥后顏色變淺，導(dǎo)致性狀不合格；

批混工藝不合理，如對比例相差較大的兩種成分混合，沒有采用等量遞增法，導(dǎo)致成品含量不均勻；

在制粒過程加入易揮發(fā)成分，造成干燥后有效成分損失；

口服液過濾方法不合理，對加入的輔料不進(jìn)行處理，導(dǎo)致澄明度不合格

對設(shè)備的壓力、計量、容量效驗不準(zhǔn)確，導(dǎo)致重量差異、裝量不合格

無菌過濾膜不作氣泡點(diǎn)試驗，不能保證絕對除菌；

滅菌參數(shù)不合理、溫度指示儀表失靈，導(dǎo)致有效成分破壞或滅菌不徹底

工藝隨意改變，不進(jìn)行有效的驗證，產(chǎn)品質(zhì)量沒有保證。

三、 質(zhì)量控制存在問題：

產(chǎn)品不按規(guī)定進(jìn)行全項檢驗；

缺乏對成品進(jìn)行檢驗的儀器、配件、標(biāo)準(zhǔn)品、試劑等；

檢驗方法不對、檢品數(shù)量不對、檢驗次數(shù)不對、計算方法不對；

不按檢驗周期出檢驗報告；

不按內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)出廠，在流通環(huán)節(jié)出現(xiàn)質(zhì)量問題

四、其它違法違規(guī)生產(chǎn)的問題

未經(jīng)審批，擅自委托加工

擅自更改批號、生產(chǎn)日期

超范圍進(jìn)行生產(chǎn)（青霉素、頭孢菌素、抗腫瘤藥、激素類藥物是否通過了認(rèn)證）

不在GMP認(rèn)證的車間內(nèi)生產(chǎn)

從無證單位購進(jìn)中藥飲片、中藥提取物、浸膏粉

無批準(zhǔn)文號自己生產(chǎn)原料藥

包裝印刷不符合國家有關(guān)規(guī)定

五、五年期到期重新認(rèn)證應(yīng)注意的問題

五年期重新認(rèn)證和首次認(rèn)證在檢查內(nèi)容上的區(qū)別

首 次GMP認(rèn)證一般是對新建企業(yè)或新改造車間進(jìn)行檢查，廠房是新建的、設(shè)備是新購置的、文件是新制定的，檢查主要看看企業(yè)組織機(jī)構(gòu)是否健全、廠房設(shè)施能否滿足生產(chǎn)要求、文件制定是否合理、主要設(shè)備及工藝是否進(jìn)行了驗證，檢查的重點(diǎn)主要是針對未來的管理是否具有前瞻性，也就是看企業(yè)現(xiàn)有的生產(chǎn)條件和管理方式能否為將來生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品提供可靠的保證；

五年期重新認(rèn)證則是對企業(yè)實(shí)施GMP情況進(jìn)行的全面追溯檢查，主要看廠房設(shè)施的維護(hù)保養(yǎng)情況、制度執(zhí)行情況、質(zhì)量保障體系的運(yùn)轉(zhuǎn)情況以及再驗證的開展情況等等，檢查的重點(diǎn)是針對過去的管理，具有追溯性，也就看企業(yè)能否按GMP要求組織生產(chǎn)，各種制度能否有效地貫徹執(zhí)行。

相對而言，首次認(rèn)證側(cè)重的是條件，五年期重新認(rèn)證則是實(shí)施GMP效果，因此，五年期重新認(rèn)證更能反映出企業(yè)實(shí)施GMP的真實(shí)情況。

五年期重新認(rèn)證現(xiàn)場檢查的要求

五年期重新認(rèn)證與首次認(rèn)證在認(rèn)證程序和檢查標(biāo)準(zhǔn)上是一致的

五年期重新認(rèn)證是對企業(yè)五年來實(shí)施GMP情況進(jìn)行全面追溯檢查

檢查要突出重點(diǎn),不能面面俱到

前次認(rèn)證存在問題的整改情況

注重過程控制和偏差處理

注重再驗證開展的實(shí)際效果

注重對產(chǎn)品質(zhì)量問題的追溯

五年到期重新認(rèn)證主要檢查的是實(shí)施GMP的效果和文件制度的執(zhí)行情況，對文件和記錄的檢查有一定的隨機(jī)性，不象首次認(rèn)證主要看三批工藝驗證記錄。

五年期到期重新認(rèn)證應(yīng)注意的一些問題

1、企業(yè)應(yīng)保持組織機(jī)構(gòu)和人員的相對穩(wěn)定，以便于GMP文件執(zhí)行的連續(xù)性。如果調(diào)整組織機(jī)構(gòu)相應(yīng)的管理制度和文件要進(jìn)行修訂，藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量和生產(chǎn)負(fù)責(zé)人變動后還要到省級藥品監(jiān)督管理部門備案。

2、培訓(xùn)工作要深入、持續(xù)地開展，每年的培訓(xùn)內(nèi)容不要雷同，更不能流于形式。當(dāng)國家頒布新的法律、法規(guī)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)新投產(chǎn)產(chǎn)品，工藝、技術(shù)裝備的改進(jìn)，新招錄員工以及員工職務(wù)晉升、崗位調(diào)轉(zhuǎn)都要及時進(jìn)行培訓(xùn)

3、 要注意廠房與設(shè)施的維護(hù)和保養(yǎng)。一些企業(yè)在首次認(rèn)證時廠房和設(shè)施是新的，由于不重視維護(hù)和保養(yǎng)，經(jīng)過一段時間的使用和運(yùn)轉(zhuǎn)，出現(xiàn)了損壞、破裂、脫落、銹蝕等問題，無法保證藥品生產(chǎn)環(huán)境要求。五年到期重新認(rèn)證一是要對前次認(rèn)證提出的“硬件”缺陷項目要進(jìn)行整改；二是對廠房與設(shè)施的損壞、破裂、脫落、銹蝕要及 時修復(fù)和更換。如果潔凈區(qū)布局和關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施發(fā)生了重大變化，還要按規(guī)定報省藥監(jiān)局審核備案。

對水系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)要按規(guī)定進(jìn)行監(jiān)測和運(yùn)行。

水 系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)是保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)施，也是GMP檢查的重點(diǎn)內(nèi)容。因此，對水系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)要按企業(yè)規(guī)定的監(jiān)測周期進(jìn)行監(jiān)測，并要保留原始檢測數(shù)據(jù)。水系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)的關(guān)鍵設(shè)施，如反滲透膜、高效過濾器發(fā)生堵塞、破損、效率下降時要及時更換（一般連續(xù)使用3-5年需要更換一次）。

水系統(tǒng)（純化水、注射用水）的清洗、滅菌周期制定要合理，符合生產(chǎn)實(shí)際情況

潔凈區(qū)的環(huán)境監(jiān)測周期要根據(jù)不同檢測項目區(qū)別對待，滅菌周期要科學(xué)合理倉庫的儲存條件要符合規(guī)定。2005版藥典對儲存條件的要求發(fā)生了變化，物料和成品要按藥典及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的條件進(jìn)行儲存。

藥典規(guī)定：常溫：10-30℃，陰涼：20℃以下，冷處2-10

4、 再驗證工作要有效開展。再驗證工作是五年期重新認(rèn)證檢查的重點(diǎn)，一是再驗證內(nèi)容不同于前驗證，不能照搬前驗證方案，再驗證主要進(jìn)行的是性能驗證；二是再驗證要定期開展，水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)、滅菌設(shè)備、模擬分裝試驗一般是一年進(jìn)行一次，工藝改進(jìn)、主要原輔料變更要重新進(jìn)行工藝驗證；三是再驗證工作不能流于 形式，再驗證的結(jié)果和數(shù)據(jù)應(yīng)用于指導(dǎo)生產(chǎn)。

5、文件要及時修訂。法律、法規(guī)、規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)修訂時，相關(guān)文件應(yīng)及時修訂；廠房、設(shè)施、工藝、 方法、參數(shù)變化時，相關(guān)文件要及時修訂；管理部門檢查提出問題，相關(guān)文件要及時修訂；企業(yè)發(fā)展、轉(zhuǎn)制、機(jī)構(gòu)調(diào)整，管理變化，相關(guān)文件要及時修訂。文件執(zhí)行要保持連續(xù)性，過期的文件要及時收回

對生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏差要進(jìn)行調(diào)查、分析。偏差包括：生產(chǎn)過程的異常情況、半成品質(zhì)量不合格、環(huán)境條件發(fā)生波動、設(shè)備出現(xiàn)故障、物料平衡超出限度、檢驗結(jié)果不符合要求。

本文標(biāo)題：純化水設(shè)備GMP認(rèn)證后普遍存在的問題及分析
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